I 1995 udfører terrororganisationen Brotherhood of Nod en række terroraktioner over hele kloden. Samtidig slår en meteor ned ved floden [[Tiber]] i [[Italien]], og med sig har denne meteor et underligt grønt stof, der straks bliver navndøbtdøbt Tiberium. Den ser ud til at trives i jordens atmosfære og økosystem, og hurtigt transformerer den ind til en plante, der er ekstremt giftig for mennesker. I starten finder nogle mennesker, der ikke engang ved hvor farlig den er, den faktisk smuk, med dens tiltalende grønne skær. Hurtigt må disse mennesker, og alle andre mennesker på hele jordkloden dog indse, at de har med noget der er virkelig farligt at gøre. Tiberiummen spreder sig med lynets hast over hele kloden, og hurtigt tvinger den også verden ud i krig, da Nod mener, at man skal bruge den aktivt, og forsøge at få det ud af den man kan, alt imens at GDI mener, at man skal gøre alt for at få den fjernet hurtigst muligt.
Herefter deler historien sig i to, alt efter om man vælger at spille som GDI kommandør eller Nod kommandør.
