Han har tidligere spillet for [[Empoli F.C.]], Iperzola, Varese og Viareggio.
Di Natale er en beggebenet angriber med et dødbringenedødbringende blik for målet, som kan spille som enlig angriber eller i en bred, offensiv formation. Han er kendt for sit høje spiltempo, en god boldkontrol og et fantastisk taktisk overblik. Han er af mange anset for en af de mest undervurdereundervurderede spillere i moderne fodbold bl.a. grundet handhans evige fightervilje. Han vandt desuden den prestigefyldte pris 'Capocannoniere' i 2009/2010 sæsonen og igen i 2010/2011 sæsonen.
