Sæson 1 indeholder 22 afsnit, og blev sendt fra den [[29. august]], [[2005]] – [[15. maj]], [[2006]], på [[Fox Broadcasting Company]] i Amerika. I Danmark havde serien premiere på [[TV3]] den [[26. marts]], [[2006]].
[[Lincoln Burrows]] ([[Dominic Purcell]]) anklages for mordet på [[Terrence Steadman]] ([[Jeff Perry]]), broderen til USA's vicepræsident. Med stærke beviser til at understøtte anklagerne dømmes Lincoln til døden, og sendes til Fox River statsfængsel for at afvente sin henrettelse. Lincolns bror, den geniale bygningsingeniør [[Michael Scofield]] ([[Wentworth Miller]]), er overbevist om, at Lincoln er uskyldig og udtænker en flugtplan. Han begår et røveri for selv at blive indsat i Fox River, og med tiden imod sig arbejder han på at overvinde adskillige forhindringer og skabe de rette forbindelser til de indsatte og ansatte for at få flugten til at lykkes. Brødrene får hjælp af veninden [[Veronica Donovan]] ([[Robin Tunney]]), som begynder at undersøge den sammensværgelse, der fik Lincoln dømt. De bliver dog modarbejdet af hemmelige agenter fra en organisation kaldet [[Company (Prison Break)|The Company]]. The Company stod bag sammensværgelsen mod Lincoln, omend motivet endnu er ukendt. Brødrene, og seks andre indsatte, Sucre ([[Amaury Nolasco]]), T-Bag ([[Robert Knepper]]), C-Note ([[Rockmond Dunbar]]), Tweener ([[Lane Garrison]]), Abruzzi ([[Peter Stormare]]) og Haywire ([[Silas Weir Mitchell]]), som bliver kendt som 'de otte fra Fox River', flygter fra fængslet i sæsonens finale.
