Forskel mellem versioner af "Creutzfeldt-Jakobs sygdom"

7.340 bytes tilføjet ,  for 1 år siden
omskriver fuldstændigt, eftersom det tidligere var forældet
(→‎Kogalskab: Fjernelse af sætningen som følge af spekulation og upræcis/forvirrende ordbrug: ("...såkaldte peptider").)
(omskriver fuldstændigt, eftersom det tidligere var forældet)
Tag: 2017-kilderedigering
[[Fil:Protein PRNP PDB 1ag2.png|thumb|Strukturen af PrP<sup>C</sup>. Læg mærke til, at den sekundære struktur er præget af [[Αlfa-helix|α-helices]], i modsætning til PrP<sup>Sc</sup>, som er præget af β-sheets. Den tertiære struktur for PrP<sup>Sc</sup> er i store træk ukendt, fordi dets kemiske egenskaber gør de nuværende metoder til visualisering af den tertiære struktur umulig.]]
{{eftersyn|dato=august 2008}}
'''Creutzfeldt-Jakobs sygdom''' (''CJD'') er en meget sjælden og altid dødelig hjernelidelse, som rammer omkring én ud af en million mennesker hvert år.<ref name="Lægehåndbogen">Russel MB, Kristensen JK, Andersen JS. Creutzfeldt-Jacobs sygdom. I ''Lægehåndbogen''. Tilgået 5. januar 2018 på: https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/neurologi/tilstande-og-sygdomme/inflammatoriske-sygdomme/creutzfeldt-jacobs-sygdom/</ref> Årsagen til denne ændring i proteinfoldningen danner grundlag for opdelingen af sygdommen i dets undertyper. Oprindeligt var forestillingen, at sygdommen skyldtes et ''langsomt virus'' (''slow virus''), men med [[Stanley Prusiner]]s oprensning af prionet i 1982, der ledte til [[Nobelprisen i fysiologi eller medicin]] i 1997, blev det den internationale konsensus, at sygdommen er en [[TSE|prionsygdom]] og forårsages af prionproteinet, [[PrP]], som er et i mennesket og dyr normalt forekommende protein, men som af forskellige årsager kan foldes til en konformation, der kan forårsage neurologisk sygdom.<ref name="Prusiner">Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982;216:136-44.</ref>
[[File:VCJD Tonsil.jpg|thumb|[[Biopsi]] af [[Væv (biologi)|væv]] ramt af Creutzfeldt-Jakobs sygdom]]
'''Naturlig Creutzfeldt-Jakobs sygdom''' (''CJD'') er en meget sjælden hjernelidelse, som rammer mindre end én ud af en million mennesker. Sygdommen er den menneskelige form af sygdommen [[kogalskab]], der i slutningen af 1980-erne førte til en stor nedslagtning af inficeret kvæg i England, og [[skrantesyge]] hos hjortedyr, der i 2017 medførte nedskydning af en stor flok vilde [[rensdyr]] i Norge.
 
== Den normale udgavePatogenese ==
PrP forekommer ifølge den mest accepterede model for prionsygdommes patogenese (''nuclear polymerisation model'') normalt i to monomeriske former: PrP<sup>C</sup> (cellulær PrP) og PrP<sup>Sc</sup> (scrapie-form-PrP), og disse to konformationer menes at være i fysiologisk ligevægt.<ref name="Michalczyk">Michalczyk K, Ziman M. Current concepts in human prion protein (Prp) misfolding, Prnp gene polymorphisms and their contribution to Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD). Histol Histopathol 2007;22:1149-59.</ref> Under normale forhold er PrP<sup>C</sup> den dominerende konformation, og dets sekundære proteinstruktur er domineret af [[Alfa-helix|α-helices]]. For alle CJD-typer gælder det, at der sker en ophobning af PrP<sup>Sc</sup>, som er en konformation af PrP, hvis sekundære struktur er domineret af [[Beta-sheet|β-sheets]].<ref name="Greenfields">Head HW, Ironside JW, Ghetti B et al. Prion diseases. I: Love S, Perry A, Ironside JW, Budka H, red. Greenfield’s neuropathology. 1. 9 udg. London: CRC Press; 2015. pp. 1016-78.</ref> Disse β-sheets gør denne konformation tilbøjelig til at aggregere til multimerisk PrP<sup>Sc</sup>-[[amyloid]], der kan virke neurotoksisk. Mekanismen for koblingen mellem PrP<sup>Sc</sup>-amyloid og neurotoxicitet er endnu uklarlagt, om end forskellige modeller er blevet fremlagt. Neurotoxiciteten resulterer i [[apoptose]], muligvis gennem øget [[oxidativt stress]]. Sygdommen synes dermed at fremkaldes af en uhensigtsmæssig forskydning af de to konformationer til fordel for PrP<sup>Sc</sup>, hvilket medfører aggregering. Ifølge en mindre bredt accepteret model, ''template-directed refolding'', inducerer PrP<sup>Sc</sup> konversion af PrP<sup>C</sup> til PrP<sup>Sc</sup> direkte, altså udenom ligevægtsforskydningen fra ''nuclear polymerisation model''.<ref name="Michalczyk"/>
Den normale udgave af sygdommen rammer mennesker mellem 50 og 60 år. CJD blev første gang beskrevet i [[1920'erne]] af de to tyskere Creutzfeldt og Jakob som en infektion af hjernevævet, som resulterede i fremadskridende psykiske og neurale lidelser med dødelig udgang. I [[1954]] beskrev amerikaneren [[Gajdusek]] et udbrud af CJD blandt kannibalerne på [[Papua Ny Guinea]], (hvor sygdommen blev kendt under navnet ''kuru'') som en såkaldt ”slow virus”. Forestillingen om, at sygdommen skyldtes et ”langsomt virus”, blev først manet endegyldigt i jorden i 1982, da amerikaneren [[Stanley Prusiner]] fremsatte teorien om prioner og deres indvirkning i kroppen. Denne udtalte bl.a., at ”en forkert rumlig struktur i et protein kunne inducere en tilsvarende forkert struktur i et normalt protein og på den måde overføre en sygdomstilstand fra et dyr til et andet”<ref>[[Torben Ellebæk Petersen]], [http://www.aktuelnat.au.dk/pdf00_2/an4-6.pdf "Biokemien bag kogalskab"], ''[[Aktuel Naturvidenskab]]'', 2:4, 2000</ref>.
 
== KogalskabDiagnose ==
Diagnostik af CJD baserer sig dels på et passende klinisk sygdomsbillede, der skal understøttes af relevante parakliniske undersøgelser. For en definitiv diagnose kræves biopsi af hjernevæv, der undersøges neuropatologisk efter bestemte kriterier, der varierer for de forskellige undertyper af CJD.<ref name="Greenfields"/> I Danmark, Færøerne og Grønland er denne definitive diagnostik centraliseret til patologiafdelingen på [[Rigshospitalet]]. Biopsien undlades i nogle tilfælde på grund af dens invasivitet, da diagnosen mange gange kan stilles med stor sikkerhed uden.
Sygdommen pådrages ved at indtage inficeret kød. Sygdommen opstår pga. de såkaldte [[prioner]]. Det er defekte proteiner, som omdanner raske proteiner til nye prioner. I dette tilfælde inficeres hjernens proteiner. Sygdommen kan have en inkubationstid på flere år, men når sygdommen først opstår, udvikler den sig hurtigt. Den syge får angstanfald, og personligheden forandres. Når sygdommen udvikler sig, bliver talen uforståelig, og kroppens bevægelser bliver umulige at kontrollere. Cirka et år efter at sygdommen er opstået, fører den til døden. Døden skyldes oftest, at personen ikke længere kan synke sit spyt, hvorfor det havner i lungerne og forårsager lungebetændelse. Sygdommen kan endnu ikke helbredes, men sygdomsforløbet kan bremses med lægemidlet [[pentosan]], så personen ikke behøver dø af sygdommen. Dyreforsøg med midlet har været lovende. På nuværende tidspunkt er omkring 150 mennesker døde af sygdommen.
 
=== Neuropatologisk diagnostik ===
== Smittevejen ==
[[File:VCJD Tonsil.jpg|thumb|[[Biopsi]] af tonsilvæv ramt af vCJD. Immunhistokemisk farvet for PrP. Ekstracellulær ophobning samt ophobning uden for [[centralnervesystemet]] er patognonomisk for vCJD. ]]Diagnosen kan stilles definitivt på baggrund af nøje bestemte kriterier for hver enkelt af de forskellige typer af CJD. Præparatet vil farves immunhistokemisk for PrP<sup>Sc</sup>. Kriterierne bygger på forskelle mellem typerne, herunder:
 
* Fordelingen af PrP<sup>Sc</sup> i forskellige dele af hjernen
For alle [[TSE]]-sygdommene gælder det, at smitten ikke kan overføres direkte. Dette skyldes imidlertid ikke, at det syge [[væv (biologi)|væv]] ikke er smitsomt, – det er det nemlig i allerhøjeste grad.
* Om PrP<sup>Sc</sup> forekommer ekstracellulært
* Fordelingen af spongiform degeneration i forskellige dele af hjernen
 
Den mikroskopiske visualisering af præparatet kan suppleres med molekylær diagnostik. PrP<sup>Sc</sup> er resistent for degradering vha. [[proteinase K]] (PK), og hvis en proteolyse med PK udføres, spaltes de til kun få fragmenter, fordi der kun er få ''cleavage sites''. Fragmenterne kan farves vha. et [[Monoklonale antistoffer|monoklonalt antistof]] (f.eks. 3F4), og deres størrelse analyseres med [[Elektroforese|gelelektroforese]]. PrP<sup>C</sup> er derimod sensitiv for proteolyse med PK, og der vil dannes så små fragmenter (pga. mange ''cleavage sites''), at de ikke vil kunne adskilles på en gelelektroforese. Mobiliteten og mængden af proteinfragmenterne på gelelektroforesen bruges til at differentiere mellem forskellige undertyper af CJD.
Grunden til, at de ramte individer ikke inficerer raske ved direkte kontakt, er, at smitten ikke findes i hele kroppen, men er indkapslet i centralnervesystemet og hjernen. Derfor er risikoen ved at udsætte sig for inficeret væv ekstremt høj, og retsmedicinere har tidligere nægtet at obducere, når der har været mistanke om CJD. Ved den arvelige form for CJD skyldes smitteoverførslen en ændring i [[Genetisk kode|codon]] 178 fra [[asparagin]] med [[asparaginsyre]] eller en ændring i [[Genetisk kode|codon]] 200, hvor [[prolin]] bliver til [[leucin]].
 
=== Radiologisk diagnostik ===
Ved CJD har man desuden opdaget en minimal smitterisiko ved [[transplantation]] af væv eller [[organ]]er med stærke neurale forbindelser som f.eks. [[hornhinde]]r og [[hjernehinde]]r samt ved indtagelse af ubehandlet [[væksthormon]] (forbudt i [[EU]]).
[[File:Awv235f2p.jpg|thumb|[[MR]] af cerebrum hos patient med iCJD. Hyperintensitet i ''nuclei caudati'' og ''putamina'' på bl.a. T2-vægtet sekvens (A) samt i cortex på diffusionsvægtet sekvens (E og F).]]
[[MR-scanning]] af hjernen kan anvendes til non-invasiv diagnostik. Stærkt signal på T2-sekvenser i [[Pulvinar|''nuclei pulvinares'']] indikerer vCJD (høj sensitivitet og specificitet). Radiologiske tegn på sCJD er bl.a. stærkt signal på diffusionsvægtet MR i [[Nucleus caudatus|''nucleus caudatus'']] og [[Putamen|''putamen'']] og evt. [[Hjernebark|''cortex cerebri'']], men disse har dog lavere sensitivitet end tegnene for vCJD.<ref name="Greenfields"/>
 
=== Andre analyser ===
* Analyse af [[cerebrospinalvæske]] for 14-3-3-protein kan udføres, idet testen har en god sensitivitet, men derimod en lav specificitet.
* Genetisk analyse af [[PRNP|''PRNP''-genet]] kan udføres. Denne kan ikke give en diagnose, men kan dog være med til at afklare evt. genetisk ætiologi.
* [[Elektroencefalografi]] kan i sCJD påvise globale periodiske trifasiske komplekser, som dog også forekommer ved andre tilstande, som dog ofte på baggrund af sygehistorien vil kunne udelukkes
 
== Inddeling ==
Inddelingen af Creutzfeldt-Jakobs sygdom sker på baggrund af årsagen til ophobning af den sygdomsfremkaldende PrP<sup>Sc</sup>.<ref name="Greenfields"/>
*''Sporadisk'' Creutzfeldt-Jakobs sygdom (sCJD): Konformationsændringen sker spontant uden en umiddelbart genkendelig årsag. Det er den hyppigste form.
*''Variant'' Creutzfeldt-Jakobs sygdom (vCJD): Konformationsændringen induceres af indtagelse af et infektiøst [[Kogalskab|BSE]]-prion gennem føde eller ved uhensigtsmæssigt ved en medicinsk procedure, f.eks. en blodtransfusion. Kaldtes tidligere ''new variant'' CJD.
*''Iatrogen'' Creutzfeldt-Jakobs sygdom (iCJD): Konformationsændringen induceres af en indførelse af et infektiøst CJD-prion til den smittede organisme ved en medicinsk procedure, f.eks. en transplantation.
*''Familiær'' Creutzfeldt-Jakobs sygdom (fCJD): Konformationsændringen sker i et individ, hvis genetiske sammensætning prædisponerer for denne konformationsændring.
 
=== Sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sygdom ===
Sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sygdom (sCJD) rammer typisk en midaldrende til ældre population. Gennemsnitsalderen ved død er ca. 65 år.<ref name="Greenfields"/> CJD blev første gang beskrevet i [[1920]] af [[Hans Gerhard Creutzfeldt]] og kort tid efter af [[Alfons Maria Jakob]] som en infektion af hjernevævet, som resulterede i fremadskridende psykiske og neurale lidelser med dødelig udgang. Der findes mange undertyper af sCJD, inddelt dels på baggrund af genotypen på ''[[PRNP]]''-genets codon 129, dels af de biokemiske egenskaber for den prion, som patienten er ramt af.
 
=== Variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom ===
Variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom (vCJD) blev beskrevet i 1996 som den menneskelige form af sygdommen [[kogalskab]] (bovin spongiform encefalopati, BSE), der i slutningen af 1980'erne førte til en stor nedslagtning af inficeret kvæg i England. Den kan pådrages ved at indtage kød inficeret med BSE-[[prioner]]. Sygdommen kan have en inkubationstid på flere år, men når sygdommen først opstår, udvikler den sig hurtigere end sCJD, idet mediansygdomsforløbet er ca. 14 måneder, og patientpopulationen er væsentligt yngre, idet gennemsnitsalderen ved død er 29 år.<ref name="Greenfields"/> Sygdommen er karakteriseret af personlighedsændringer, fulgt af [[ataksi]] og deraf følgende tab af kontrol over muskulatur, så talen og bevægelser påvirkes. Dødeligheden er 100%. Pr. december 2018 er antallet af døde på verdensplan 228, hvilket gør sygdommen væsentligt sjældnere end frygtet under vCJD-epidemien i starten af 2000-tallet. For vCJD gælder det, at ''[[PRNP]]''-genets codon 129 modulerer susceptibilitet for vCJD markant, eftersom alle neuropatologisk bekræftede tilfælde af vCJD undtagen ét er sket hos patienter med den [[methionin]]-[[Zygositet|homozygote]] [[genotype]] på ''PRNP''<nowiki/>'s codon 129.
 
=== Familiær Creutzfeldt-Jakobs sygdom ===
Forskellige ændringer i ''[[PRNP]]''-genet, der koder for PrP kan prædisponere for udvikling af CJD. Ved den familiære form for CJD (fCJD) skyldes sygdommen oftest en nedarvet variant af codon 200 (E200K, dvs. [[glutamat]] ændret til [[lysin]]), men også andre varianter forekommer, herunder D178N ([[aspartat]] ændret til [[aspargin]] på codon 178) og V210I ([[valin]] ændret til [[isoleucin]] på codon 210). Codon 129 modulerer forløbet hos alle familiære former, hvorfor forløbet udviser stor variation mellem forskellige patienter.
 
== Smittevejen ==
Smitte kan ske ved indførelse af CJD-prioner i et rask individ. Eftersom PrP er mest udtrykt i nervevæv, er denne også meget infektiøs, og særlige forholdsregler skal tages for at inaktivere prioner fra materiale, der har været anvendt under medicinske procedurer på patienter, der er under mistanke for at have CJD. PrP forekommer også i andre væv, eksempelvis muskelvæv, blod og lymfevæv. Ved CJD har man desuden opdaget en smitterisiko ved [[transplantation]], især af væv eller [[organ]]er med stærke neurale forbindelser som f.eks. [[hornhinde]]r, [[hjernehinde]]r samt ved indtagelse af ubehandlet [[væksthormon]] (nu forbudt i [[EU]]). Tiltag på samfundsniveau har minimeret risikoen for overførsel af CJD ved medicinske procedurer i Vesten.
 
== Se også ==
* [[TSE]]
 
== HenvisningerReferencer ==
{{Reflist}}
 
13.508

redigeringer