Kronisk granulomatøs sygdom

Kronisk granulomatøs sygdom er en arvelig immundefekt, som rammer ca. 1:200.000. Forekomsten er højere i England end i Danmark, hvorfor der må forventes at være en del udiagnosticerede danskere med sygdommen, men nogle patienter får først symptomer som voksne og diagnosticeres derfor senere. Kvindelige bærere af den X-bundne type har også ofte behandlingskrævende symptomer og følgesygdomme.

GenereltRediger

Sygdommen kan give mange forskelligartede symptomer, og bl.a. kan symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør kan forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi,[1] idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg.

Ofte er almindelige undersøgelser normale på trods af aktiv infektion og diverse somatiske følgesygdomme som eks. Lupus, Akalasi, Chrons-lignende inflammation, granulomer osv., som kan nedsætte patientens livskvalitet markant.


FunktionsniveauRediger

Alt fra oral infektion med Candida som eneste symptom og en normal hverdag til hyppige indlæggelser pga. invasive infektioner og granulomer.[2]

En del patienter er relativt upåvirkede og diagnosticeres derfor først som voksne, mens andre bliver syge meget ofte - dette gælder også bærere af den X-bundne type.


InfektionerRediger

Patienter med sygdommen får gerne atypiske infektioner, ofte katalase-positive bakterier pga. defekt NADPH-oxidase. I perioder kan der dog gå flere år mellem infektioner, og hos nogle patienter debuterer sygdommen først i voksenalderen.

Bakterierne er ofte svære at dyrke. [3][4][5]


Karakteristiske gram-negative bakterierRediger

Karakteristiske gram-negative bakterier:[6][7][8]

  • Pseudomonas
  • Klebsiella
  • Serratia marcescens
  • Salmonella
  • Escherichia coli


Karakteristiske gram-positive bakterierRediger

Karakteristiske gram-positive bakterier:[7][9][10]


Øvrige bakterierRediger


Karakteristiske svampeRediger

Svampeinfektioner kommer ofte gradvist, og i starten kan træthed være eneste symptom, dvs. ofte ingen feber og først hoste senere.[7][12][13] Svampene kan også inficere huden (eks. hovedbunden).

  • Aspergillus
  • Candida
  • Øvrige svampe


Vigtige indikatorerRediger

Alle med en af disse infektioner bør testes for Kronisk Granulomatøs Sygdom[7][14][15] og diverse andre immundefekter uanset infektionens sværhedsgrad og patientens alder.

  • Diverse (karakteristiske) gramnegative, stavformede bakterier
  • Fungale infektioner
  • Atypiske infektioner - uanset antal og sværhedsgrad
  • Invasive infektioner
  • Gentagne infektioner - eks. luftvejssygdomme. Nogle patienter med sygdommen har dog årelange symptomfri intervaller.
  • Stafylokokabsces på leveren


Øvrige indikatorer

  • Evt. Akalasi-lignende symptomer[16] pga. graunulomer, abscesser eller forstørrede lymfekirtler.
  • Evt. granulomer og abscesser hvor som helst i kroppen - ofte i blæren, lungerne, leveren, tyktarmen og munden
  • Crohns sygdom


Manglende tegn på trods af bakteriel infektionRediger

Manglende tegn på trods af bakteriel infektion:[17][18]

  • Lavt CRP
  • Manglende stigning i antallet af hvide blodlegemer
  • Ingen klassiske kliniske tegn på infektion på trods af (bakteriel) infektion
  • Manglende dyrkningsfund på trods af aktiv infektion[19]
  • Erytrocytsedimentationshastighed (ESR) kan evt. være forhøjet ifm. infektion.
  • Imundefekterne IRAK4 og MyD88 er kendetegnende ved manglende inflammatorisk respons (lavt CRP, leukocytter, ingen feber)


SymptomerRediger


  • Ingen specielle fund ved klinisk undersøgelse[18]


UrinrørRediger

  • Tissebesvær eller smerter


HudRediger

  • Øm hud
  • Varme eller hævede områder
  • Akne, sår i ansigtet eller på andre steder af kroppen, 'børnesår' og lign. (ofte grundet Stafykolokker)
  • Sår ved anus
  • Dårlig sårheling
  • Candida, Tinea capitis og lign. - især i mund, mave-tarmkanalen og ansigtet
  • Gingivitis (tandkødsbetændelse)


Øvrige symptomerRediger

  • Hævede lymfekirtler: Ofte bag ørerne eller ved lyske, men også i resten af kroppen
  • Løbende næse eller bihulebetændelse
  • Øresmerter eller kløe
  • Manglende vækst
  • Mange infektioner, som måske forsvinder med antibiotika, men som bliver ved med at komme tilbage, eller hvor antibiotika ikke rigtig har effekt
  • Lungebetændelse - typisk 2 eller flere gange på et år.
  • Infektioner i milten, leveren, mave-tarmkanalen og urinrøret
  • Infektioner i huden, næsebor, bihuler, mund, lunger og lymfekirtler


Mave-tarmkanalRediger

  • Crohns sygdom
  • Symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør kan forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi,[1] idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg.
    • I nogle tilfælde: Besvær med at spise og synke mad - Akalasi-lignende symptomer - evt. med brystsmerter
    • Mavesmerter
    • Diarré eller forstoppelse - evt. Chrohns-lignende symptomer
    • Slim i afføringen
    • Fistler eller fissurer - eks. i endetarmen eller tyktarmen


Kognitive problemer eller balanceproblemerRediger

  • X-bunden Kronisk Granulomatøs sygdom - også bærere:
    • McLeod Neuroakanthocytose Syndrom
    • (Subklinisk) Lupus
  • P22-mutation: Kendt for at give neurologiske symptomer som eks. svimmelhed og forvirring.[20]


Kvindelige bærere af den X-bundne typeRediger

  • Har ofte et lavere antal fungerende neutrofilocytter end raske - ofte helt ned til 5-20 %, og det kan generelt falde drastisk med tiden.[21]
  • Evt. Lupus-lignende symptomer. Testen er ofte negativ, selvom patienten har (subklinisk) Lupus. Dette ses især hos bærere af den X-bundne type af Kronisk Granulomatøs Sygdom. [22]
  • Evt. McLeod Neuroakanthocytose Syndrom
  • Evt. Antiphospholipid syndrom
  • Evt. Vascular Instability Syndrome
  • Evt. Idiopatisk trombocytopeni (ITP)
  • Evt. Hæmolytisk anæmi
  • Evt. Crohns
  • Evt. Nefropati
  • Evt. Øvrige autoimmune sygdomme
  • Massiv træthed ses ofte
    • Interleukin 8 (IL-8) er ofte forhøjet[23]


KomplikationerRediger

Granulomer og abscesserRediger

  • Sår, evt. med pus eller udslæt hvor som helst på kroppen, inkl. hårbund og indersiden af næsen
  • Abscesser eller betændelse, eks. ved hårsække eller leveren
  • I nogle tilfælde: Granulomer - ofte i blæren, lungerne, leveren, tyktarmen eller munden
  • Sjælden komplikation: Abscesser i hjernen.[24]


KnoglerRediger

  • Ledsmerter
  • Osteomyelitis, eks. arme, ben, ryg, skulder, brystben og ribben. Kan forekomme uden andre symptomer eller laboratoriefund.[25]
  • Mastoiditis (infektion i knoglen bag øret)
  • Lupus: Cervikal ustabilitet (især Occipito-Atlanto) og lignende ledproblemer


SepsisRediger

  • Øget risiko for sepsis med de karakteristiske bakterier


DiagnosticeringRediger

  • Flowcymetri - DHR
  • Nitroblue tetrazulium (NBT)
    • Vær opmærksom på, at især kvindelige bærere af den X-bundne type ofte har mellem 20-80 % leukocytter, der fungerer normalt,[26] selvom de er syge.
    • NBT-testen har større fejlrate end DHR-testen, idet risikoen for at overse milde tilfælde af sygdommen er større ved NBT-testen.[27] Den kan evt. udføres flere gange over en længere periode for at mindske fejlraten.
  • Fuld immundefektundersøgelse
  • Genetisk undersøgelse

Genetisk undersøgelseRediger

  • Gp91: Kronisk Granulomatøs Sygdom og/eller McLeod Neuroakanthocytose Syndrom
    1. Den "originale" X-bundne variant: 67 % af alle tilfælde
    2. Ny X-bunden variant af Kronisk Granulomatøs Sygdom med 5-15 % cirkulerende neutrofilocytter og monocytter med normalt respiratory burst.[28]
  • P22: Kan også give balanceproblemer/neurologiske symptomer [20]
    • 6 % af alle tilfælde
  • P40
    • 1 % af alle tilfælde
  • P47
    • 20 % af alle tilfælde
  • P67
    • 6 % af alle tilfælde


Øvrige undersøgelserRediger

  • Knoglescanning
  • PET eller SPECT til diagnostik af inflammation, obs. lymfadenopati
  • Forebyggende billeddiagnostiske undersøgelser med jævne mellemrum kan overvejes.


Vigtige undersøgelserRediger

  • X-bunden Kronisk Granulomatøs Sygdom: Test for McLeod Neuroakanthocytose Syndrom - obs. mht. Kell-antistoffer ifm. blodtransfusion[18]
  • Test for Lupus
    • Er ofte negativ, selvom patienten har Lupus. Dette ses især hos bærere af den X-bundne type af Kronisk Granulomatøs Sygdom.[29]
  • Interleukin 8 (IL-8): Associeret med massiv træthed hos bærere af den X-bunde type.[30]
  • Erytrocytsedimentationshastighed (ESR)
  • YTest for Akalasi [31] - symptomer fra især dybtliggende inflammation, granulomer og lignende ved spiserør, mavesæk, tarme, blære og urinrør kan forveksles med psykosomatiske sygdomme eller skolefobi,[1] idet de især giver symptomer ved spisning og toiletbesøg.
  • Test for Crohns sygdom


DifferentialdiagnoserRediger

  • McLeod Neuroakantose
  • Glycogen Storage Disease (kan give nedsat oxidativt burst)


  • Hyper-IgE-syndrom
  • Leukocytadhæsionsdefekt
  • IRAK-4 og MyD88 (dårligt inflammatorisk respons: lavt CRP, leukocytter, mangl. feber)
  • Neutrope
  • Cyklisk Neutropeni
  • Idiopatisk CD4+-lymfocytopeni
  • Øvrige immundefekter


  • Diverse febersyndromer
  • Lupus (med eller uden Kronisk Granulomatøs Sygdom)
  • Polymyositis/Dermatomyositis (kan forveksles med Lupus)
  • RAC2 GTPase-mangel
  • Myeloperoxidasemangel


BehandlingRediger

ProfylaksebehandlingRediger

  • Antibiotika + svampemiddel + Interferon gamma
  1. Antibiotika: Trimethoprim/sulfamethoxazole[32] og evt. andre typer. Ekstra antibiotika 1x før og 2x efter tandlægebesøg generelt.
    • 0-6 mdr.:120 mg 1x dgl.
    • 6 mdr-5 år: 240 mg 1x dgl.
    • 6-12 år: 480 mg 1x dgl.
    • Over 12 år: 960 mg 1-2x dgl.
  2. Svampemiddel:
    • Ictracozanol: 5 mg/kg[32] op til 200 mg
    • Evt. Amphotericin B
    • Evt. ekstra Fluconazol mod Candida
    • Evt. ekstra creme, shampoo (Ketoconazole) og lign. mod (fungale) hudinfektioner
  3. Interferon gamma
    • 3x ugtl. - nedsætter hyppigheden af infektioner med 70 % og giver mildere infektioner end normalt.


KnoglemarvstransplantationRediger

  • Er ofte kurativ, men dog forbundet med store risici.
  • Har også vist sig effektiv hos voksne patienter.[33]


Anden behandlingRediger

  • Andre typer antibiotika
  • Granulocyttransfusion (især ved akut infektion)
  • Genterapi?
  • Evt. behandling af Lupus-relaterede symptomer og lign.
  • Kostvejledning for bedre almentilstand (ketogen diæt, glutenfri, mælkefri, sukkerfri og lign.)
  • Maske til forebyggelse af infektioner?
  • Undgå: Havearbejde, skimmelsvamp, at renovere huse, halm, hø og rå løg.[34]
  • Sociale tiltag: Hjælpemidler, hjemmehjælp og lign.


ReferencerRediger

  1. ^ a b c Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management S. 146, 2. spalt
  2. ^ www.rcpe.ac.uk: "Presentation ranges from mucocutaneous candidiasis to recurrent severe invasive infections with Staphylococcus spp or Aspergillus spp."
  3. ^ "Ofte svært at opnå positive dyrkningsfund".Retningslinjer
  4. ^ CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE: A CASE REPORT
  5. ^ Chronic Granulomatous Disease: The European Experience
  6. ^ "Any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD". https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/
  7. ^ a b c d Chronic Granulomatous Disease and Other Phagocytic Cell Disorders (engelsk), IDF, hentet 24. marts 2019.  "Therefore, any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD unless there is a good reason not to".
  8. ^ "Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD". Chronic granulomatous disease Case series
  9. ^ "Any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD". https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/
  10. ^ "Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD". https://www.researchgate.net/publication/309521677_Chronic_granulomatous_disease_Case_series
  11. ^ Mycobacterial disease in patients with chronic granulomatous disease: A retrospective analysis of 71 cases - Journal of Allergy and Clinical Immunology
  12. ^ "Any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD". https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/
  13. ^ "Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD". https://www.researchgate.net/publication/309521677_Chronic_granulomatous_disease_Case_series
  14. ^ "Infection with Aspergillus, Burkholderia Cepacia, Serratia Marcescens, Nocardia should prompt work up for CGD". Chronic granulomatous disease: Case series
  15. ^ "Any patient of any age with a CGD type infection (Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia and Aspergillus) should be tested for CGD". https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/
  16. ^ Akalasi
  17. ^ "Phagocytes generate a rapid response to infection and initiate local and systemic inflammation; hence as well as being uniquely susceptible, these patients often lack the classical symptoms and signs of bacterial invasion. They may feel relatively well, with a low CRP and white cell count, despite extensive bacterial load". www.rcpe.ac.uk, S. 153
  18. ^ a b c Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management s. 148
  19. ^ "Ofte svært at opnå positive dyrkningsfund".[1] S. 55
  20. ^ a b Genetisk defekt forårsager immundefekt og balanceforstyrrelser, news-medical.net, 21. februar 2008, hentet 24. marts 2019.  "Forskerne fandt, at mus uden p22phox udvikle en immundefekt, der efterligner menneskelige CGD. De opdagede også, at den gendefekt producerer en svær balance uorden i de mus som følge af tab af tyngdekraftsensing krystaller i det indre øre".
  21. ^ "https://www.livingwithcgd.org/x-linked-cgd-carriers-long-overlooked-are-getting-more-attention/ "One major challenge facing this community is the misconception that a carrier’s level of functioning neutrophils remains constant within her lifetime. However, a study in Annals of Hematology strongly contradicts this, showing that one patient had 40% functioning neutrophils at 21 years old and 6% to 8% functioning neutrophils at 45 years old. As a result, this patient faced increased susceptibility to life-threatening infections."
  22. ^ "Doctors refer to these symptoms as lupus-like because most XL-CGD carrier females who have been tested for lupus do not have the auto-antibodies used to diagnose lupus or, if they do, their blood test results are only weakly positive". "One of the most common tests looks for antinuclear antibodies (ANA), and antibodies to double-stranded DNA (which makes up genes and chromosomes). However, these tests can show as negative in some people who do actually have lupus, especially DLE. This seems to be particularly true of XL-CGD carriers. For many people, lupus-like symptoms are no more than a nuisance. Others who have troublesome symptoms may benefit from the treatments used in lupus, even if their lupus blood tests are negative". http://www.cgdsociety.org/static/media/up/CGDS_Female_Carriers_Guide.pdf
  23. ^ "Interleukin (IL)-8 levels were significantly higher in XL-CGD carriers (mean 1459u/ml) than in healthy controls (mean 72u/ml) (p=0.015) and patients with Sjögren’s syndrome (mean 203u/ml) (p=0.031) (Figure 1). IL-8 levels were also significantly higher in the group of XL-CGD carriers who reported high levels of fatigue (mean 2405u/ml) than in those not reporting fatigue (400u/ml) (p=0.017)". http://discovery.ucl.ac.uk/1549992/1/Battersby_Raised_Serum_IL-8.pdf
  24. ^ Chronic granulomatous disease presenting with salmonella brain abscesses
  25. ^ Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management S. 146, Figur 4.6
  26. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99496/ "Female carriers of X-linked CGD(who have two populations of leukocytes). Superoxide is typically produced in 20%-80% of cells [Elloumi & Holland 2014] (range: 0.001%-97%). Note: Because the NBT test is semi-quantitative and evaluates only a limited number of cells, it may be falsely interpreted as normal in: (1) female carriers of X-linked CGD, especially those with skewed (non-random) X-chromosome inactivation (see Carriers of X-Linked CGD); and (2) persons with hypomorphic (variant) forms of CGD characterized by partial protein expression/function and residual superoxide production (observed in autosomal recessive CGD and protein-positive X-linked CGD)".'
  27. ^ https://www.livingwithcgd.org/about-cgd/diagnosis/ "NBT test is more prone to incorrect reading and may miss some mild cases of CGD".
  28. ^ http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/85/1/231.full.pdf?sso-checked=true
  29. ^ "Doctors refer to these symptoms as ‘lupus-like’ because most XL-CGD carrier females who have been tested for lupus do not have the auto-antibodies used to diagnose lupus or, if they do, their blood test results are only weakly positive". "One of the most common tests looks for antinuclear antibodies (ANA), and antibodies to double-stranded DNA (which makes up genes and chromosomes). However, these tests can show as negative in some people who do actually have lupus, especially DLE. This seems to be particularly true of XL-CGD carriers. For many people, lupus-like symptoms are no more than a nuisance. Others who have troublesome symptoms may benefit from the treatments used in lupus, even if their lupus blood tests are negative". http://www.cgdsociety.org/static/media/up/CGDS_Female_Carriers_Guide.pdf
  30. ^ "Interleukin (IL)-8 levels were significantly higher in XL-CGD carriers (mean 1459u/ml) than in healthy controls (mean 72u/ml) (p=0.015) and patients with Sjögren’s syndrome (mean 203u/ml) (p=0.031) (Figure 1). IL-8 levels were also significantly higher in the group of XL-CGD carriers who reported high levels of fatigue (mean 2405u/ml) than in those not reporting fatigue (400u/ml) (p=0.017)". http://discovery.ucl.ac.uk/1549992/1/Battersby_Raised_Serum_IL-8.pdf
  31. ^ Clinical Immunology E-Book: Principles and Practice S. 325, Figur 22.6
  32. ^ a b Chronic granulomatous disorder - A guide for medical professionals (PDF) (engelsk), cgdsociety.org, 2012, hentet 24. marts 2019.  s. 8
  33. ^ http://www.cgdsociety.org/newsroom/latestnews/newadvancesinbmtforcgdpatients "Adolescent and adult patients, aged between 14-39 years, had survival rates of better than 9 out of 10."
  34. ^ Kronisk granulomatøs Sygdom (CGD), idf.dk, hentet 24. marts 2019.