Sisse Graum Jørgensen begyndte sin karriere i den danske filmindustri som producerassistent for direktør Peter Aalbæk Jensen på Zentropa Productions ApS i 1999. Herefter debuterede hun som filmproducer for Zentropa Productions med Niels Arden Oplevs Fukssvansen (2001). Siden har Sisse Graum Jørgensen produceret adskillige succesfulde spillefilm, heriblandt Lone Scherfigs Wilbur Wants to Kill Himself (2002) og Hjemve (2007), Susanne Biers Brødre (2004) og den Oscar nominerede Efter brylluppet (2006), Thomas Vinterbergs Dear Wendy (2005) baseret på et manuskript af Lars von Trier samt Kristian Levrings Den du frygter (2008). Hun har yderligere været co-producer på engelske Andrea Arnolds Cannes vindende spillefilm Red Road (2006).

Sisse Graum Jørgensen har produceret Susanne Biers Oscar og Golden Globe vinder Hævnen (2010), skrevet af Anders Thomas Jensen og Susanne Bier, samt produceret Pernille Fischer Christensens seneste spillefilm En Familie (2010), der var i hovedkonkurrencen ved Berlin Film Festival 2010. Derudover er Sisse co-producer på Perfect Sense (2011), der er instrueret af David McKenzie og skrevet af Kim Fupz Aakeson. Filmen havde premiere på Sundance 2011. Sisse producerer derudover også Susanne Biers nye film Den Skaldede Frisør og Thomas Vinterbergs Jagten, som begge er i postproduktion.

European Film Promotion udvalgte Sisse Graum Jørgensen til den prestigefyldte titel ”Producer on the Move” i 2003, Screen International havde fokus på hendes navn i deres 2004 ”Talent Watch” ligesom Berlingske Nyheds Magasin (BNM). I 2004 deltog Sisse Graum Jørgensen i Variety’s Cannes hyldest ”10 Producers to Watch”.

Sisse Graum Jørgensen har siden 2011 været medlem af The Academy of Motion Picture Arts and Science og været medlem af Det Europæiske Film Akademi siden 2003.