I 1983 kom et nyt antidepressivum af SSRI-typen på markedet: [[Fluvoxamin]] (Luvox®), der var udviklet af [[Solvay Pharmaceuticals]]. I 1987 kom det nok mest berømte SSRI-lægemiddel, [[fluoxetin]], der var udviklet af [[Eli Lilly]] og solgt som Prozac® i USA og Fontex® i Danmark. Disse stoffer havde så få bivirkninger ift. tidligere lægemidler, at antidepressiva, som før kun blev udskrevet af [[psykiater]]e, nu i stigende grad blev udskrevet af praktiserende læger. Andre lægemiddelvirksomheder fulgte trop med deres egne SSRI'er. [[Lundbeck]] kom med [[citalopram]] (Cipramil®) i 1989, [[Pfizer]] med [[sertralin]] (Zoloft®) i 1990 og [[GlaxoSmithKline]] med [[paroxetin]] (Paxil®) i 1991.<ref name=pmid19442174 />
Det [[endocannabinoide system]] ser ud til at spille en væsentlig rolle i virkningsmekanismen af klinisk effektive og potentielle antidepressiva og kan tjene som mål for lægemiddeldesign og -opdagelse.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4067538/ Antidepressiva og ændringer i koncentrationen af endocannabinoider og N-acylethanolaminer i rottehjernestrukturer]. Neurotox Res. 2014; 26(2): 190–206. (Engelsk)</ref>Den endocannabinoid-inducerede modulering af stressrelaterede adfærd synes at være medieret, i det mindste delvist gennem reguleringen af det serotoninære system, hvorved cannabinoid CB1-receptorer modulerer excitabiliteten af [[Dorsal|dorsal-raphe]] serotonin-[[Neuron|neuroner]].<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3110547/ Modulation af serotoninsystemet ved endocannabinoid signalering]. Neuropharmacology. 2011 Sep; 61(3): 414–420. (Engelsk)</ref> CB1-receptor-bindingssteds-tæthed dæmpes ved antidepressiv behandling, modsat de med endocannabinoid indhold.<ref name=":0">[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2606621/ Regionale ændringer i det endocannabinoid system i en dyremodel af depression: Effekter af samtidig antidepressiv behandling]. J Neurochem. 2008 Sep; 106(6): 2322–2336. (Engelsk)</ref> Det er påvist, at flere behandlinger der er gunstige for depression, såsom [[ECT|elektrokonvulsiv chok]] (ECT) og tricyklisk antidepressiv behandling, øger CB1-receptor-aktiviteten i subkortiske [[Limbiske system|limbiske]] strukturer, såsom [[hippocampus]], [[amygdala]] og [[hypothalamus]].<ref name=":0" />
